NOVA Titelgeschichte 1/2011

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Unser zweites Erbe

Mutterliebe kann Gene aktivieren. Eine neue Forschungsrichtung, die »Epigenetik«, zeigt, wie die Umwelt auf unser Erbgut einwirkt und seine Aktivität vorübergehend oder dauerhaft verändert.

Mitunter arbeiten Wissenschaftler wie Kriminalisten: Auf der Suche nach Erbfaktoren, welche die Empfindlichkeit gegenüber Entzündungsschmerzen beeinflussen, durchsuchten Forscher das Erbgut von Mäusen mit einer Art biochemischen Rasterfahndung. Wie das Team um William R. Lariviere von der Universität von Pittsburgh (USA) in der aktuellen Ausgabe der internationalen Fachzeitschrift Pain berichtet, wurde es dabei in verschiedenen Bereichen fündig. Die »verdächtigen« Abschnitte enthalten gleich mehrere Dutzend Gene, die bei der Verarbeitung von Entzündungsschmerzen eine Rolle spielen könnten.

Diese Veröffentlichung ist nur eine von über 100 Publikationen in der internationalen Wissenschafts-Datenbank Medline, wenn man diese mit den Schlagwörtern »Gene« und »Schmerz« und einer Begrenzung auf das letzte halbe Jahr durchsucht.

Eine bestimmte Genvariante soll beispielsweise dafür verantwortlich sein, dass manche Menschen häufiger Ganzkörperschmerzen haben, berichten britische Forscher. Italienische Wissenschaftler stellen einen Zusammenhang her zwischen der genetischen Ausstattung von Migräne-Patienten und deren Ansprechen auf Migränemittel. Deutsche Ärzte vermelden die Entdeckung einer Genvariante, die dafür sorgt, dass Patienten nach Operationen weniger Schmerzen haben, und US-Forscher konnten nachweisen, dass ein bestimmtes Gen das Risiko für Nervenschmerzen erhöht.

Doch trotz aller Fortschritte sind die Wissenschaftler noch weit davon entfernt, ihre Erkenntnisse beispielsweise in aussagekräftige Gentests umzumünzen, die dabei helfen, eine Schmerztherapie individueller zu gestalten. Im Gegenteil: Norwegische Forscher ziehen nach Untersuchungen mit über 2200 Patienten, die unter Krebsschmerzen leiden, das ernüchternde Fazit, dass sich kein Zusammenhang zwischen den Varianten von 25 getesteten Schmerz-Genen und dem individuellen Opiatbedarf eines Patienten herstellen lässt.

Sicher ist zwar, dass die genetische Ausstattung eines Menschen mit darüber entscheidet, wie sensibel dieser auf Schmerzreize reagiert, ob er bei gleicher Schmerzintensität mehr oder weniger Medikamente benötigt oder ob eine Behandlung mehr oder weniger Nebenwirkungen verursacht. Dennoch hat die lange gehegte Hoffnung inzwischen einige Dämpfer erhalten, dass die Analyse weniger genetischer »Stellschrauben« im Schmerzgeschehen schnell und unproblematisch neue diagnostische und therapeutische Ansätze liefern würde.

Die Entschlüsselung des menschlichen Erbguts, deren 10-jähriges Jubiläum die Fachwelt jetzt im Februar feierte, verrät nämlich bei weitem nicht alles über Gesundheit und Krankheit und ebenso wenig alles über den Schmerz: Die DNA-Sequenz ist nur ein Teil der Information des Lebens.

Dass die Schmerzverarbeitung kein einfacher Prozess ist, erfahren Schmerzmediziner jeden Tag in ihrer Praxis und Forscher in ihren Laboratorien, wenn ihnen widersprüchliche Ergebnisse wieder einmal Kopfzerbrechen bereiten.

Darüber, wie Schmerzen im Zentralnervensystem verarbeitet werden, entscheidet nicht nur der genetische Code. Andere Faktoren mischen kräftig mit: der Lebensstil, soziale und psychische Einflüsse und andere Umweltfaktoren.

Auch diese Erkenntnis ist nicht neu. Neu ist aber, dass Forscher inzwischen immer besser verstehen, dass diese Faktoren ihre Wirkung entfalten, in dem sie die Aktivität der Erbinformationen steuern, ohne deren Sequenz zu verändern. Diese Einflüsse machen das Genom viel dynamischer und komplexer als die Forscher bislang geglaubt hatten.

Die neuen Einsichten geben einer Forschungsdisziplin neuen Schub, die bislang eher ein bescheidenes Dasein im Schatten ihrer großen Schwester Genetik führte: die so genannte Epigenetik. Diese sorgt – kurz gesagt – dafür, dass in einem komplexen Organismus mit seinen Abermilliarden verschiedenen Zellen das richtige Gen am richtigen Ort zur richtigen Zeit aktiv ist. Darum unterscheiden sich selbst eineiige Zwillinge in zahlreichen Eigenschaften, obwohl ihr Erbgut absolut identisch ist.

Epigenetische Prozesse sind auch dafür verantwortlich, dass eine Leberzelle anders arbeitet wie eine Hautzelle, obwohl beide jeweils das Erbgut ihres »Besitzers« tragen.

Möglich ist dies, weil epigenetische Faktoren die Erbsubstanz an bestimmten Stellen mit biochemischen Anhängseln verändern. Einem Schalter ähnlich, verhindern etwa so genannte Methylgruppen, dass ein Gen abgelesen wird. Auch über Veränderungen an Strukturen, mit denen die Erbsubstanz zusammen verpackt ist, steuert das Epigenom – die Gesamtheit der epigenetischen Faktoren – die Aktivität von Genen.

Vor allem die Erkenntnis, in welch großem Ausmaß das Umfeld über das Epigenom auf die Genetik einwirkt, verblüfft die Forscher. Erziehung, Chemikalien, Stress, was wir essen, was wir trinken, die Luft die wir einatmen – eine große Vielfalt von Faktoren kann die Aktivität der Gene vorübergehend oder dauerhaft verändern. Manche Veränderungen werden sogar an die nächste Generation weitergegeben. Die Ernährung von Vätern und Müttern entscheidet beispielsweise darüber, ob sich das Risiko des Nachwuchses für Diabetes oder Herz-Kreislauferkrankungen erhöht.

Dass die Epigenetik auch bei Schmerzen eine Rolle spielen könnte, zeichnet sich in der Wissenschaft seit etwa zehn Jahren ab. Damals beschrieben verschiedene Forschergruppen, dass mütterliche Zuwendung in der ersten Lebensphase wichtig ist für die seelische Gesundheit und Stressresistenz des Nachwuchses. Wenn Rattenmütter ihre Neugeborenen nicht intensiv leckten oder gar mehrfach von ihnen getrennt wurden, waren Probleme programmiert.

Ein amerikanisch-schwedisches Team beschrieb 2001 in einer Fachzeitschrift, dass zu diesen Problemen auch verstärkte Schmerzreaktionen im Bereich der Eingeweide gehörten, wenn die vernachlässigten Jungen als erwachsene Tiere in Stress-Situationen Schmerzreize bekamen.

Allerdings konnten die Forscher damals nur das Phänomen beschreiben. Auf welchem Wege die Vernachlässigung diese Folgen produzierte, war unbekannt.

Dieses Geheimnis wurde in den letzten Jahren gelüftet. So beschrieb beispielsweise ein Forscherteam um Dietmar Spengler vom Münchener Max-Planck-Institut für Psychiatrie, wie der Stress der frühen Jahre bei Nagern lebenslange Spuren auf Genen hinterlassen und ein Risiko für Depressionen programmieren kann. Die epigenetische Veränderung eines wichtigen Gens verändert die Stressverarbeitung und triggert Veränderungen im Hormonsystem und Verhalten, die typisch sind für Depressionen.

Der Psychobiologe Moshe Szyf und seine Kollegen von der McGill Universität in Montreal berichteten im Februar diesen Jahres, dass die mütterliche Fürsorge bei Ratten nicht nur einzelne Gene, sondern ganze Bereiche des Genoms beeinflusst. Die Forscher hatten die epigenetischen Marker an der Erbsubstanz in einem Abschnitt des Chromosoms 18 untersucht, der sieben Millionen DNA-Bausteine enthält.

Abhängig davon, wie intensiv sich die Rattenmütter um ihren Nachwuchs bemüht hatten, konnten die Forscher typische Muster der Markierung nachweisen. Auffällig war, dass nicht nur Gene markiert waren, sondern auch andere Abschnitte der Erbsubstanz, die beispielsweise eine regulierende oder steuernde Funktion haben.

Auch Schmerzen selbst sowie Umstände, die sie fördern oder erzeugen, sind letztendlich epigenetische Faktoren, welche die Aktivität der Erbsubstanz verändern können. Diese Schlussfolgerung zieht eine britisch-niederländische Forschergruppe aus ihren Untersuchungen mit Rückenschmerz-Patienten und Gesunden.

Richel Lousberg, Neuropsychologe an der Universität Maastricht und seine Kollegen hatten bei beiden Gruppen während experimenteller Schmerzreize die Hirnströme abgeleitet. Ebenso untersuchten sie, ob die Probanden bestimmte Genvarianten tragen, von denen bekannt ist, dass sie die Schmerzempfindlichkeit beeinflussen. Resultat: Schmerzverstärkend wirkten diese Varianten nur bei Patienten mit chronischen Schmerzen.

Bei den gesunden Versuchspersonen hatten diese Genvarianten hingegen keine Auswirkung auf die Schmerzempfindlichkeit.
»Wir vermuten daher«, schreiben die Wissenschaftler in ihrem Beitrag, »dass diese Varianten die Verarbeitung von Schmerzimpulsen im Gehirn nicht direkt beeinflussen, sondern ihre Wirkung dann entfalten, wenn Patienten chronische Schmerzen haben.« Bei dem Einfluss chronischer Schmerzen auf die Genaktivität könnte es sich, so spekulieren die Forscher weiter, darüber hinaus um epigenetische Einflüsse handeln.

»Lernprozesse, die zur Ausbildung des Schmerzgedächtnisses führen, basieren letztendlich auch auf epigenetischen Mechanismen und dadurch ausgelösten Veränderungen in der Aktivität des Erbguts«, erklärt Walter Zieglgänsberger, Schmerzforscher am Münchener Max-Planck-Institut für Psychiatrie.

Werden die schmerzverarbeitenden Strukturen des Zentralnervensystems in Rückenmark und Gehirn immer wieder von Schmerzimpulsen bombardiert, verändert sich die (genetische) Aktivität der Nervenzellen, die dann empfindlicher auf selbst leichte Reize reagieren.

Epigenetische Einflüsse stoßen bei der Schmerzverarbeitung darüber hinaus unterschiedliche Reaktionen in verschiedenen Bereichen des Nervensystems an. Entzündungsschmerzen aktivieren beispielsweise andere Gene und Regulationsmechanismen als Nervenschmerzen. Das zeigen aktuelle Untersuchungen einer brasilianischen Forschergruppe.

Eine entscheidende Frage versuchen die Forscher natürlich ebenfalls zu beantworten: Kann man epigenetische Mechanismen möglicherweise therapeutisch nutzen? Die Antwort lautet: Prinzipiell ja. Denn epigenetische Veränderungen am Erbgut sind – im Gegensatz zu Mutationen der Erbsubstanz – nicht fest »zementiert«, sondern reversibel. Schließlich müssen Gene immer wieder in Zellen an- und abgeschaltet werden. Allerdings gibt es Hinweise, dass zumindest manche epigenetischen Veränderungen am Erbgut im Laufe der Zeit schwerer rückgängig zu machen sind.

Erste Medikamente befinden sich in der Entwicklung, die epigenetische Veränderungen umkehren sollen. Noch steht dabei die Suche nach Substanzen im Vordergrund, die in der Krebstherapie eingesetzt werden können. Doch auch Schmerzforscher testen inzwischen Wirkstoffe für das Epigenom im Labor. Ein Beispiel sind sogenannte HDAC-Hemmer, die epigenetische Veränderungen an den Histonen rückgängig machen und so abgeschaltete Gene aktivieren können.

Dass solche HDAC-Hemmer auch Gene in der Schmerzmatrix anschalten können, zeigen Experimente italienischer Forscher. Indem sie ein Gen aktivierten, kurbelten sie die Produktion einer Bindungsstelle für den Botenstoff Glutamat an. Dies linderte bei Mäusen Nervenschmerzen.

Die Epigenetik kann man indes nicht nur mit Medikamenten therapeutisch beeinflussen: Auch Lebensstil und Ernährung sowie Impulse aus der sozialen Umgebung entfalten ihre Wirkung auf Gene über die Epigenetik. Bewegung wappnet beispielsweise gegen Stress, indem sie über epigenetische Mechanismen bestimmte Gene in stressverarbeitenden Hirnstrukturen aktiviert.

»Wenn wir versuchen, das Schmerzgedächtnis durch positive Erfahrungen und Lernprozesse im Rahmen multimodaler Therapien zu überschreiben, nutzen wir die Kraft des Epigenoms«, sagt Walter Zieglgänsberger. Die Kombination von Verfahren gibt unterschiedliche Impulse. Diese können genetische »Blockaden« lösen und überschießende Aktivität im Schmerzsystem dämpfen. So bringt die Epigenetik Dynamik und Veränderung in erstarrte Prozesse.

Barbara Ritzert

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